JAMA子刊：他汀真护肝！科学家首次发现一般人群使用他汀与患肝癌风险下降74%因肝病死亡风险下降28%有关

在一般人群中，与不使用他汀类药物相比，经常使用他汀类药物与新发肝病风险降低15%，肝脏相关死亡风险降低28%，患肝细胞癌风险降低74%有关。

据Schneider团队了解，这是迄今为止科学家首次在一般人群中发现在他汀类药物具有肝保护作用。他们认为，这一发现表明，他汀类药物可能是预防肝病的一种治疗选择，有必要开展更深入的研究。

肝病负担在我国尤为沉重，我国甚至负担了全球近一半的新发肝癌病例和肝癌死亡病例[4]。更让人感到遗憾的是，我国肝癌患者的5年生存率只有12.1%[5]。因此，寻找到预防肝癌发生的方法，对于降低肝癌负担有重要的价值。

近年来，已经有一些研究发现，他汀的使用与特殊人群患肝癌的风险降低有关。例如，麻省总医院团队在2016年发表的一项研究表明，在感染HCV的人群中，他汀的使用与肝癌发生风险下降49%相关[6]；2021年香港大学的研究人员也发现，在心衰患者群体中，他汀的使用也与肝癌发生风险下降有关[7]。

在Schneider团队看来，之前的他汀降低癌症风险的结论，都是分析特定人群得出来的，在一般人群或者普通人群中，使用他汀与肝癌之间的关系目前仍不确定。

为了回答上述问题，Schneider团队动用了三个大数据库：英国生物库（UKB，205057人，37-73岁）、美国电子健康记录网（TriNetX，1568794人，18-90岁）数据库和宾夕法尼亚大学医学院生物库（PMBB，11640人，18-102岁）。纳入本研究的1785491名参与者在基线时都没有任何肝脏相关疾病。研究的主要终点是肝病和肝癌的发生，以及肝脏相关的死亡。

Schneider团队先在UKB的受试者（205057，平均年龄61岁，女性占44%）中，分析了他汀与肝病之间的关系。经过匹配，他们将56109名定期使用他汀类药物的受试者作为实验组，148948名不使用他汀类药物的受试者作为对照组。实验组的糖尿病患者比例为14%，高于对照组的6%。

在他汀类药物使用者发生了138例肝脏相关的死亡，21例新诊断的肝癌，以及890例新诊断的肝脏疾病；而在对照组中有406例肝脏相关的死亡，72例肝癌，以及2312例肝脏疾病。

与不使用者相比，他汀类药物使用者发生肝病的风险降低15%（HR，0.85；P0.001），发生肝硬化风险降低30%（HR，0.70；P0.001），发生肝癌的风险降低42%（HR，0.58；P=0.04），接受肝移植的可能性降低了63%（HR，0.37；P=0.04），因肝脏相关原因死亡的风险降低28%（HR，0.72；P=0.001）。

在TriNetX这个数据库中，受试者的平均年龄为56岁，46%为女性，包括784397名他汀类药物的使用者和784397名经过匹配的不使用者。其中，9%的他汀类药物使用者被诊断为糖尿病，7%的非使用者被诊断为糖尿病。

在随访期间，总共报告了94234例肝病，其中47921例发生在不使用组，46313例发生在使用组，使用他汀类药物与新发肝脏疾病风险降低4%有关（HR，0.96；P0.001）。值得一提的是，使用他汀类药物与新发肝癌风险下降74%有关（HR，0.26；P=0.003）。

最后，在PMBB数据库中，Schneider团队探索了他汀使用时长与肝病之间的关系。

他们发现使用他汀类药物和肝脏保护之间的关系取决于摄入时间。具体来说，他汀类药物使用时间较短（30-180天）保护作用不明显，但在使用他汀类药物治疗360天后，新发肝病的风险就降低了24%（HR，0.76；P=0.03）。

在对UKB数据库的深入分析中，Schneider团队还发现，在携带肝病相关风险基因的人群中，他汀类药物的保护作用更强。例如，在PNPLA3rs738409风险等位基因（与非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌相关）杂合携带者中，使用他汀类药物与肝病发生风险降低69%有关（HR，0.31；P=0.02）。

在对UKB数据库进行性别特异性分析后，他们发现男性可能从他汀类药物中获得更大的益处，尤其是在降低肝癌的风险上（HR，0.53；P=0.03），而女性没有从使用他汀类药物中获益。此外，对于糖尿病患者而言，使用他汀类药物与新发肝病（HR，0.66；P0.001）和肝脏相关死亡（HR，0.61；P=0.01）风险下降显著相关。

总的来说，基于以上研究数据Schneider团队认为，在一般人群中，使用他汀类药物与肝脏疾病、肝癌和肝脏相关死亡风险的降低显著相关。

由于使用他汀类药物对男性、糖尿病患者和肝病遗传风险高等人群特别有益，因此他们认为这个研究提出了一个问题：是否应该向肝病高危人群推荐他汀类药物。不过，他们也指出，在推荐他汀类药物用于肝脏保护之前，科学家仍需要在随机临床试验中确认他汀类药物在肝脏疾病的一级预防和二级预防中的效果。

至于他汀类药物大幅降低肝癌发生风险的机制，Schneider团队也做了一些推测。不过，我认为，最强有力的分子机制，哥伦比亚大学的Carol Prives团队在2018年就发现了[8]。这项发表于顶级期刊《细胞》的研究认为，当p53发生功能缺失突变时，甲羟戊酸途径便会失去控制，进而增加肝癌发生风险；而靶向甲羟戊酸途径的他汀的出现，恰好阻止了癌症的发生。

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